助攻■对抗病毒，AI上场“算”结构 是否“神助攻”仍需实验验证
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此次AlphaFold对新冠病毒蛋白质结构的预测 ， 是脱离于实验之外的结构重构 。 预测的准确性 ， 尚需同行评审 ， 以及实际临床治疗的验证 。
蛋白质是维持生命所必需的结构复杂的生物大分子 ， 人体内几乎所有的功能如肌肉收缩、呼吸 ， 或将食物转化为能量等 ， 都与蛋白质之间的相互作用密切相关 。 而获得蛋白质三维结构 ， 则有助于科学家了解它在人体内的作用 ， 并设计相应的药物 。
近日 ， 人工智能公司DeepMind宣布 ， 其用AlphaFold预测了六种由新冠病毒基因编码的蛋白质的三维结构 ， 包括膜蛋白、非结构蛋白等 ， 而且已经开放下载 。
获悉病毒蛋白质结构 有助于研发针对性药物
病毒由核酸和蛋白质组成 ， 而蛋白质是由病毒基因组编码的 。 病毒蛋白质有两种 ， 一种是结构蛋白 ， 它们可以构成一个形态成熟的有感染性的病毒颗粒 ， 帮助病毒侵染细胞 ， 例如壳体蛋白、膜糖蛋白和存在于病毒颗粒中的酶等；另一种是非结构蛋白 ， 则帮助病毒在宿主细胞里复制、基因表达 ， 扩大在人体内的领地 。
早在1月10日 ， 中国公布新冠病毒全基因组序列 。 但仅仅知道基因组序列 ， 并不能充分了解蛋白质是如何工作的 。
蛋白质的成分包括20种氨基酸 ， 每个蛋白质由几十到上千个氨基酸组成 。 部分氨基酸的线性序列会形成螺旋或者折叠状的二级结构 ， 并进一步有序组合堆积成三维结构 ， 这种三维结构决定了蛋白质在人体内如何发挥作用 。 中国药科大学药学院教授肖易倍接受科技日报采访人员采访时 ， 打了个比方 ， 如果说人体的病毒受体是锁 ， 病毒的刺突糖蛋白就是钥匙 ， 如果这些钥匙能插进人体病毒受体蛋白 ， 就会侵染细胞 ， 科学家要做的 ， 就是弄清楚钥匙内的三维结构是什么、钥匙和锁的关系是什么 ， 进而阻止钥匙去开锁 ， 即阻止病毒侵染细胞 。
知道了蛋白质如何发挥功能 ， 就知道如何有针对性地抑制病毒活性 ， 如果发现某个蛋白是入侵宿主细胞的关键蛋白 ， 就可以针对这个蛋白或者蛋白的某个区域做药物设计 。 南京大学生命科学学院教授、博导董咸池说 。
预测结果即使准确 实验过程仍不可回避
在DeepMind团队看来 ， 可根据氨基酸序列确定蛋白质的三维结构 。 他们基于深度神经网络 ， 通过预测蛋白质中每对氨基酸之间的距离 ， 以及连接这些氨基酸的化学键之间的角度 ， 使用两种方法 ， 来构建预测模型 。
第一步是在结构生物学常用的技术上 ， 训练神经网络预测蛋白质中每对氨基酸之间的距离或角度 ， 然后不断组合这些概率 ， 提高蛋白质结构预测的准确度；第二步是通过梯度下降来优化得分 。 他们预测的是整个蛋白质链 ， 而不是蛋白质结构组装之前的蛋白质‘碎片’ ， 因此一定程度上降低了整个预测过程的复杂性 。 湖南大学超算中心副主任、教授彭绍亮告诉科技日报采访人员 ， AlphaFold从头开始对蛋白质的形态结构进行建模 ， 而没有使用已经解析的蛋白质作为模板 ， 这意味着需要超大的计算量 。
而据清华大学自动化系生物信息学副教授汪小介绍 ， 在目前国际的蛋白质数据库（PDB）中 ， 有大约3万种已知的蛋白质结构 ， 利用其中与目标序列具有相似性的蛋白质序列 ， 可以为蛋白质结构预测提供支持 。
在人工智能深度学习之外 ， 科学家们想要获取蛋白质结构 ， 目前大多从核磁共振、冷冻电镜与X射线衍射技术中寻求答案 。
三种方法都依赖大型设施、仪器 ， 实验手段获得的蛋白质结构 ， 通俗地说就是给蛋白质多角度拍照片 ， 然后根据海量二维照片重构三维结构 ， 结果客观精确 ， 但是实验周期比较长 ， 通常需要几个月 ， 实验门槛和实验成本高 ， 实验难度也不小 。 彭绍亮说 。
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