羟氯喹阿奇霉素联合治疗临床试验证明转阴率100%
3月19日 ， 法国科学家Didier Raoulta的团队被同行评审的科学杂志International Journal of Antimicrobial Agents接受发表的一篇临床研究论文中显示硫酸羟基氯喹对于治疗COVID-2019病人有显著疗效 。在一项36人COVID-2019病人（6例无症状 ， 22例有上呼吸道感染症状 ， 8例有下呼吸道感染症状）参与的临床实验中 ， 第6天患者鼻咽拭子病毒转阴率：接受羟氯喹和阿奇霉素联合治疗的为100％；而仅接受羟氯喹单药治疗的患者为57.1％；对照组为12.5％（p 0.001） ， 并且与无症状的的患者相比 ， 具有症状的患者的药物疗效更显著 。2020年 ， 硫酸羟基氯喹在美国一个月的治疗批发价约为25美元 。 阿奇霉素专利保护也到期 ， 一个疗程的批发价约为4美元 。 所以这个治疗可以说是真正的“人民的希望“和“穷人的救星”磷酸氯喹和硫酸羟基氯喹之前被中国科学家（Wang M, et al.. Cell Res 2020;10-0282；Yao X, et al. Clin Infect Dis. 2020 Mar 9. pii: ciaa237. doi: 10.1093/cid/ciaa237）发现拥有体外抑制新冠病毒活性 。 在一个与瑞德西韦的对比实验中(Vero E6 cell) ， 氯喹的活性发现要比瑞德西韦弱一些 ， 它的EC50和EC90分别为1.13和 6.90 uM ， 而瑞德西韦分别为0.77 和1.76 uM 。 再另一个实验中（Vero cell） ， 羟基氯喹的活性要比氯喹高7倍以上 ， EC50分别为0.72和5.47 uM 。 对比这两个实验我们可以推断羟基氯喹的活性应该比瑞德西韦高一些 。磷酸氯喹和硫酸羟基氯喹一直被中国医生用来治疗COVID-2019患者 ， 并被收纳在第7版COVID-2019治疗方案中 。 这次临床实验与之前最大的改进是发现与大环内脂抗菌素阿奇霉素联合用药时对消除病毒的效率明显更高 ， 甚至在入组后第3天就开始转阴 ， 第6天完全转阴 ， 比之前文献中报道的转阴时间大大缩短（COVID-19中国患者的平均病毒转阴时间为20天 ， 最长持续时间甚至为37天） 。 硫酸羟基氯喹的剂量是口服200mg每天3次 ， 连续10天；阿奇霉素的剂量是第一天口服500mg， 之后第2到第4天每天250mg 。阿奇霉素的作用机制通过干扰细菌的蛋白质合成来防止细菌的生长 ， 它与细菌核糖体的50S亚基结合 ， 从而抑制mRNA的翻译 。 阿奇霉素增强COVID-2019疗效的作用机制还不是很清楚 ， 但是阿奇霉素之前被证明在体外可以抑制塞卡病毒和埃博拉病毒 ， 并且在给病毒感染患者服用后可预防严重的呼吸道感染 。氯喹和羟基氯喹都是用了65年以上的抗疟疾药物 。 它们的特点是口服吸收好 ， 吸收后组织浓度比血浆浓度高很多 ， 尤其是在视网膜里面的浓度最高 。 羟基氯喹的长期使用安全性优于氯喹（每天600 mg， 持续12到18个月安全） ， 日剂量可以更高 ， 而且对药物相互作用的担忧更小 。尽管样这次的COVID-2019病人数目很小 ， 但是证明了羟基氯喹和阿奇霉素的组合具有协同作用 。 与对照组相比 ， 在治疗第6天后鼻腔病毒完全转阴 ， 比文献中报道的平均转阴时间缩短很多 。接下来需要加紧临床试验 ， 看看这种组合对于重症患者是否有效 。 这种组合的另一个优点是既可以作为针对SARS-CoV-2的抗病毒疗法 ， 又可以防止细菌的交叉感染 。考虑到新冠病毒早起主要在鼻腔里和上呼吸道繁殖 ， 建议在口服的基础上 ， 硫酸羟基氯喹可以做成口鼻喷雾剂同时使用 ， 除了增加鼻腔和上呼吸道的局部浓度外 ， 这样还可以防止视网膜药物浓度过高 。最后 ， 从分子结构可以看出 ， 羟基氯喹含有一个手性中心 ， 值得分离出两个不同的手性异构体 ， 看看两个异构体活性 ， DMPK和副作用是不是有区别 。羟基氯喹的毒付作用显著小于磷酸氯喹 ， 所以羟基氯喹＋阿奇霉素应该是一个好的组合 。
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